重磅！第一三共/阿斯利康再次合作，致力于非小细胞肺癌的ADC药物联合治疗丨医麦猛爆料

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2020年8月8日/医麦客新闻 eMedClub News/--昨日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布与阿斯利康（AstraZeneca）展开临床试验合作，旨在评估Patritumab Deruxtecan（U3-1402，ADC药物）与奥希替尼（Osimertinib，TAGRISSO；一款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI））联合治疗EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果，以便探索治疗该疾病的新方法。

根据该协议的条款，第一三共将赞助并开展一项多中心、开放标签、分为两部分的第一阶段研究，该研究将评估U3-1402和奥希替尼能否成为晚期或转移性NSCLC患者的一线和二线的联合治疗方法。

研究的第一部分（剂量递增）将评估U3-1402和奥希替尼的不同剂量组合的安全性和耐受性，以确定推荐的组合剂量。研究的第二部分（剂量扩展）将包括一线和二线队列，这些队列将进一步评估该组合的抗肿瘤活性和安全性。参加一线队列的患者将接受帕特鲁单抗和奥希替尼联合治疗，而参加二线队列的患者将按1：1的比例随机接受单独使用帕特鲁单抗或与奥希替尼联合治疗。两家公司计划将在北美，欧洲和亚洲（包括日本）招募多达258位患者展开此项研究。

U3-1402：耐药控制率高达100%

据悉，U3-1402是第一三共肿瘤管线中三个核心ADC资产（DS-8201，DS1062，U3-1402）之一，是利用第一三共专有的DXd ADC技术平台而开发的，它由靶向HER3的单抗patritumab与依喜替康（exatecan）通过马来酰亚胺-GGFG接头（maleimide-GGFG peptide linker）连接而成，每个抗体连接有8个依喜替康。

当U3-1402与癌细胞上异常表达的HER3结合后，其被内吞进入体内并被溶酶体内组织蛋白酶切割释放出exatecan，发挥抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性，诱导癌细胞的死亡。

▲ DXd ADC技术平台（图片来源：参考出处4）

目前，U3-1402正在进行临床1期研究，评估其治疗NSCLC的疗效；同时，该疗法还在进行针对表达HER3的转移性乳腺癌的1/2期临床试验。

2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上的数据显示，U3-1402能够全面对抗各种类型的EGFR-TKI治疗耐药性。I期临床的30名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，既有第一代治疗后耐药的，也有第二代和第三代耐药的，分组接受四个剂量水平（3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg）的U3-1402治疗，中位随访4.5个月时发现：

▲ 图片来源：参考5

• U3-1402疾病控制率接近100%。23例可评估的患者中，22例患者的肿瘤缩小，疾病控制率DCR超过95%。17例仍在继续治疗。

• U3-1402对EGFR-TKI不同耐药机制的患者都有效，如常见的C797S、T790M、HER2和CDK4扩增都能得到控制。其中，U3-1402对2例L858R/T790M/C797S三重基因突变的患者仍有效果，对5例Del19/ T790M/C797S三重基因突变的患者均起效，23例患者中6例部分缓解，客观缓解率超过四分之一。

• 对脑转移患者的疾病控制率达到85.7%。对于14例可供评估的脑转移NSCLC患者，4例部分缓解，客观缓解率超过四分之一。另有8例疾病稳定，治疗持续时间令人满意，其中5例患者仍在治疗中，3例已经超过6个月。另有2例患者不幸进展，1例患者死亡。

• U3-1402安全性可接受：常见不良反应与传统化疗药物类似，超过三分之二的不良反应为轻度1-2级，只有4例3-4级不良反应，最高剂量6.4mg/kg下发生3例4级骨髓抑制，没有患者因不良事件发生严重肺部不良事件及死亡。

实际上，奥希替尼自2018年获得FDA批准作为NSCLC一线疗法以来，出现过不少C797S、MET、HER2、KRAS等多个基因突变以及复合突变的耐药情况，而U3-1402有望成为解决治疗性耐药的解决方案。

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双方多次合作：

阿斯利康对ADC药物的强势布局

其实，此次阿斯利康与第一三共就ADC药物的合作已经不是第一次了：

2019年3月底，阿斯利康就与第一三共 (Daiichi Sankyo)达成一项金额高达69亿美元的合作协议，双方在全球范围内共同开发和商业推广第一三共开发的ADC药物Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)，但第一三共在日本单独保留市场的专有权，且全权负责生产和供应。

Enhertu（靶向HER2）是利用第一三共特有的ADC技术，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部；该药物已于去年12月获批上市，用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。

另外，前不久（7月27日），阿斯利康与第一三共就靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）抗体药物偶联物（ADC）DS-1062，达成了一项高达60亿美元的新的全球开发和商业化协议。两家公司将在全球除日本外共同开发和商业化DS-1062，第一三共将保留在日本独家开发的权利。该合作协议于2020年7月27日生效。第一三共将制造和供应DS-1062。

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由此可见，阿斯利康对第一三共的三项ADC资产展开了深入合作，其在ADC领域也展开了强势布局。早在2017年，阿斯利康就出资2亿美元投资了ADC Therapeutics；在其自身的研发管线中，MEDI4276也是一款靶向HER2抗体偶联药物。

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2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。

参考资料：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20200806005082/en/Daiichi-Sankyo-Announces-Clinical-Trial-Collaboration-AstraZeneca

2.https://www.daiichisankyo.com/

3.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT03260491

4.https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005462/R&D%20Day%202019_E.pdf

5.癌度：奥希替尼耐药后控制率高达100%的救命药U3-1402又有新进展了！

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